История Mafia 2 развернётся в городе Empire City, который похож почти как две капли воды на, Нью-Йорк образца 50-х годов XIXст, где управляют три мафиозные "семьи": Винчи, Клементе и Фальцони. Присоединившись к одной из сторон кланов, игрок будет на продолжении десяти с лишним лет зарабатывать себе своё почётное место. В игре главного героя будет играть Вито Скалетта, и его история в корне отличается от судьбы Томаса Анджело. Вырос малыш Вито в нищете на улицах Эмпайр Сити, в семье бедствующего эмигранта из Сицилии. Будучи ещё маленьким мальчиком, он мечтал стать похожем на этих людей , за которыми он постоянно наблюдал : хорошо одетые, на шикарных машинах, богатые и властные джентльмены, которым уступают дорогу прохожие на улицах, а хозяева различных заведений лично открывают перед ними входные двери. Одной из первых попыток стать похожим на них сорвалась из за неудачного ограбления, и ему предоставляют выбор: срок или фронт. Сороковые годы, война в самом разгаре, на передовой нужны люди, так что есть хороший шанс реабилитироваться - почему бы и нет? Игрок - попадаем на улицы Эмпайр Сити вместе с Вито после того, как он возвращается из армии. Уже на платформе вокзала "Гранд Централь" сразу с поезда нас встречает друг детства Джо Барбаро, который заметно изменился со времён последней встречи. Как выясняется, пока Вито активно снижал численность фашистов, Джо благополучно внедрился в мафиозное окружение и теперь даже имеет какие-никакие связи. Да и пришёл он вовсе не просто так.